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GLP-1RA的心-腎-代謝輪廓獲益使其成為CKM患者貶責的優選藥物之一

胰高血糖素樣肽-1受體欣慰劑（GLP-1RA）類藥物是東談主胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的相通物，主要通過GLP-1受體產生作用。GLP-1受體在胰腺、腹黑、腎臟、血管、胃腸談、肝臟和核心神經系統等組織器官中多數抒發，決定了GLP-1RA作用的各樣性[1]。除了已被熟知的降糖、減重等改善代謝的機制之外，也已有多項究詰說明了GLP-1RA的腹黑及腎臟保護機制[2-4]。

從領先上市于今，多種GLP-1RA類藥物已在2型糖尿病（T2D）同一疾病（CVD）或心血管（CV）高危要素東談主群中開展心血管結局究詰（CVOT）。2021年，一項納入8個CVOT的團結分析說明GLP-1RA可顯赫裁減患者主要心血管不良事件（MACE）風險達14%[風險比（HR）=0.86，95%置信區間（CI） 0.79–0.94，P=0.006]，裁減復合腎臟事件風險達17%（HR=0.83，95%CI 0.73–0.94，P=0.012）[5]。基于此，在《2023年歐洲腹黑病學會（ESC）糖尿病患者心血管疾病貶責指南》中也已保舉具有CV獲益的GLP-1RA用于T2D同一動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者以裁減CV事件風險，豈論基線/標的糖化血紅卵白（HbA1c）水平，也豈論同一降糖藥物使用情況（I，A）[6]。

剛剛結束的好意思國腹黑病協會（AHA）大會中，一項真正世界究詰探索了ASCVD同一T2D患者捏續使用GLP-1RA養息對2點MACE[2-P MACE，至初度卒中或心肌梗死（MI）的時候]的影響[7]。該究詰是一項基于Optum究詰數據庫的紀念性究詰，共納入29516例T2D同一ASCVD的患者，不雅察患者6個月、12個月、18個月是否捏續使用GLP-1RA類藥物對心梗及卒中發生的影響。結束清楚，與中斷養息比擬，捏續使用GLP-1RA養息可裁減T2D同一ASCVD患者2點MACE風險30.4%，卒中風險33.2%，心梗風險29.0%（圖1）[7]。

圖1：捏續使用GLP-1RA與ASCVD同一T2D患者2-P MACE風險下落聯系[7]

這項真正世界究詰的結束并非在預念念之外， GLP-1RA類藥物在心血管、代謝、腎臟多方面的多面作用機制使其成為對于這一類患者進行輪廓貶責的有勁妙技之一。連年來，咱們對于疾病領略漸漸加深，意志到了代謝性疾病、心血管疾病及慢性腎臟病之間部分共通的病理生理進程。臨床醫師對心血管疾病的領略也在更動，心情點也曾漸漸從單獨的心血管疾病，膨大到心血管、代謝疾病及腎臟疾病的相互關聯中。

客歲今時，CKM輪廓征的建議

一年前AHA對心血管-腎臟-代謝輪廓征（CKM）見識的建議恰是符號了心內科醫師這一不雅念的更動[8]。CKM界說為一種由癡肥、糖尿病、慢性腎臟疾病和心血管疾病[包括心力窮乏（HF）、心房震憾（AF）、冠心病（CHD）、腦卒中庸外周動脈疾病（PAD）]之間病理生理相互作用導致的全身性疾病[8]。由于疾病的復雜及合座性，CKM高風險東談主群的全程診療旅途中，均應進行輪廓的篩查及全面的評估。

因此，客歲AHA也發表了對于CKM心血管風險評估的PREVENT瞻望模子（圖2）[9]。除傳統的心血管疾病危急要素外，PREVENT模子還納入了估測的（eGFR）、HbA1c、尿白卵白/肌酐比值（UACR）和健康社會決定要素，包括扶助、收入、社會東談主口指數（SDI）[9]。這也意味著，心血管疾病的風險要素已不僅包含傳統ASCVD要素，還應包括與心血管疾病聯系的慢性疾病[如慢性腎臟疾病（CKD）]的評估[9]。

圖2. PREVENT瞻望模子（基本辦法+附加辦法）[9]

基于以上不雅念，AHA將CKM分為5期（圖3）[8]。1-3期CKM的貶責標的為防范心血管疾病，包括減重、降壓、調脂、降糖以及亞臨床CVD和CKD的貶責；已同一心腎疾病的4期CKM患者貶責標的為提供心血管疾病的優質診療[8]。

圖3. CKM的分期[8]

新證出現，心腎共管

在AHA主席建議發布后，GLP-1RA行為CKM輪廓貶責的優選藥物之一也出現了新的究詰字據。2024年5月，FLOW究詰結束公布，是CKM理念的又一有勁佐證。既往數項GLP-1RA的CVOT究詰中已說明部分GLP-1RA具有CV獲益，同期，腎臟結局行為次要止境得到了一致性的獲益結束，但并無GLP-1RA單獨的腎臟結局究詰。

FLOW究詰是首項GLP-1RA在T2DM同一CKD東談主群中的腎臟結局究詰，旨在評估司好意思格魯肽打針液1.0mg在這類患者中防范主要腎臟復合止境事件（包括eGFR捏續下落≥50%、eGFR捏續<15ml/min/1.73m2、肇始慢性腎臟替代養息、腎性物化或心血管疾病物化）的有用性和安全性[10]。

究詰結束清楚，中位隨訪3.4年，與勸慰劑比擬，司好意思格魯肽顯赫裁減主要腎臟事件風險達24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）（圖4）。在確證性次要止境中，司好意思格魯肽1.0mg組eGFR斜率顯赫更小，與勸慰劑的年變化率組間相反為1.16ml/min/1.73m2（95% CI：0.86～1.47；P<0.001）；MACE風險顯赫裁減18%（HR：0.82；95% CI：0.68～0.98；P=0.029）；全因物化風險裁減20%（HR：0.80；95% CI：0.67～0.95；P=0.01）[10]。

圖4：FLOW究詰的主要止境[10]

二次分析助力解讀CKM輪廓獲益

FLOW究詰說明GLP-1RA類藥物司好意思格魯肽在CKD同一T2DM患者東談主群中保護腎臟、改善心血管結局的作用。最近在AHA及ESC發布的兩項FLOW究詰過后分析不錯匡助咱們從不同視角進一步明白腎臟與腹黑之間的密切關聯。

不同基線CV分層的腎臟獲益

本年的AHA會議中，一項FLOW究詰的過后分析為咱們分析了不同CV疾病情狀的患者使用司好意思格魯肽的腎臟獲益[11]。

究詰者開始對FLOW究詰納入的受試者進行了CV疾病的分層，其中，52%的患者基線也曾同一CVD；對于既往莫得CV事件或不對并CVD的患者，使用2023年AHA CKM科學聲明中的PREVENT模子繾綣10年CVD、ASCVD及HF風險，將患者分為十年心血管風險≥20%與＜20%組，即CVD高危與非高危組。對這些不同CV分層的患者評估司好意思格魯肽對腎臟結局及腎功能的影響[11]。

究詰結束清楚，豈論患者基線是否同一心梗、卒中、外周動脈疾病，以及心血管風險怎樣，與勸慰劑比擬，司好意思格魯肽1.0mg裁減主要腎臟復合事件風險的作工具有一致性（圖5）[11]。

圖5：根據不同CV疾病或CV風險的主要腎臟復合事件風險[11]

在減速腎臟疾病弘揚方面，既往究詰清楚，減速eGFR下落斜率年揣度養息相反（ETD）＞0.75ml/min/1.73m2可瞻望腎臟結局風險的裁減[12]。司好意思格魯肽減速eGFR下落斜率的作用在不同亞組也不雅察到了一致獲益的結束，且不同亞組均達到了具有臨床興味興味的eGFR斜率裁減（圖6）[11]。

圖6：根據不同CV疾病或CV風險的eGFR年變化率[11]

腎臟功能對CV結局的影響

為什么咱們如斯心情不同CV分層患者養息后的腎臟獲益？一項本年ESC發布的FLOW事先設定的二次分析從另一視角為咱們解讀了FLOW究詰的結束，也展現了腎臟功能與心血管結局的關聯。

在這項二次分析中，究詰者根據改善各人腎臟病預后組織（KDIGO）指南對FLOW受試者的腎臟功能進行腎病弘揚危急分層，其中2412例（68.3%）患者為極高風險，878例（24.9%）為高風險，242例（6.8%）為低/中風險。圖7展示了不同腎病弘揚風險級別受試者至初度MACE發生的時候，總體而言，具有較高的KDIGO風險級別的患者MACE風險也有更高的趨勢[13]。

圖7： 不同基線KDIGO危急分層的患者MACE風險

值得一提的是，FLOW究詰的養息組及勸慰劑組患者均繼承了現存的法式養息，即在基線均繼承最大標簽劑量或可耐受的血管彌留素轉化酶禁止劑/血管彌留素II受體拮抗劑（ACEI/ARB），80%以上繼承了強化降脂養息、以及循證相沿的抗血小板或抗凝養息等[10]。中位隨訪時候3.4年的時候中，KDIGO低/中風險的勸慰劑組患者MACE發生比例為9.2%， KDIGO極高風險的勸慰劑組患者MACE發生比例則高達15.5%。由此可見，哪怕在現存的法式養息之下，患者的腎功能對心血管結局仍然具有緊迫影響[13]。因此，咱們需要愈加心情心血管疾病患者腎臟疾病弘揚的速率。

這項二次分析中，司好意思格魯肽1.0mg裁減MACE風險的作用在不同基線CKD情狀的患者東談主群中具有一致性（P交互>0.05，圖8）[13]，為在不同嚴重進度CKD患者中使用司好意思格魯肽以裁減MACE風險提供了有勁字據。

圖8: 司好意思格魯肽組與勸慰劑組不同KDIGO危急分層的患者MACE風險[13]

小結

心血管疾病的貶責理念已遲緩更新，CVD常與CKD和代謝性疾病共存、相互促進，導致不良預后，而CKM見識的建議強調了多種疾病的共同貶責。GLP-1RA在改善代謝的基礎上，兼具心腎獲益；FLOW究詰說明GLP-1RA司好意思格魯肽在T2D同一CKD患者中可有用裁減腎臟事件風險，減速腎功能弘揚，并改善心血管結局、裁減全因物化率，是CKM共病貶責有勁的養息選拔之一。真正世界究詰數據也清楚，同一T2D的ASCVD患者捏續使用GLP-1RA可裁減心梗及卒中風險。

人人簡介

霍勇 扶助北京大學第一病院

北京大學第一病院扶助、心內科首席人人

世界華東談主心血管醫師協會會長

亞洲腹黑學會主席

世界華東談主醫師協會副會長

中國胸痛中心認證責任委員會主任委員

中國醫師協會胸痛專科委員會主任委員

中國病院協會腹黑康復專委會主任委員

中國醫師協會專科醫師表率化培訓心血管病學專科委員會主任委員

中國醫師協會心血管醫師分會副會長

中國醫藥改進促進會心血管藥物專委會主任委員

中國心血管健康定約副主席

蘇州工業園區心血管健康究詰院院長

國度衛健委心血管介入貶責人人組組長

國度冠心病介入養息質控中心主任

第十二屆、十三屆、十四屆中國東談主民政事協商會議寰宇委員會委員

先后主捏了國度“十一五”“十二五”“十三五”等多項國度級課題，28項國表里改進藥物臨床究詰，在JAMA等頂級外洋學術期刊發表SCI著作385篇，發表華文著作581篇；主編學術專著86部，牽頭制定39項國度疾病診療法式和專科指南共鳴；2項外洋指南，先后取得11項發明專利和寰宇改進爭先獎狀（2020）、國度科學時刻朝上獎二等獎（2019年）、國度科技朝上二等獎（2016年）、中原醫學科技獎一等獎（2016年）、獲中原醫學科技獎一等獎（2012）；扶助部高級學校科學究詰優秀效果獎科學時刻朝上獎一等獎（2016年）、第十三屆吳階平—保羅?楊森醫學藥學獎（2012年）、吳階平改進獎（2012年）、中國東談主民沉著軍總后勤部一等獎（2012年）、獲國度科學時刻朝上獎二等獎（2013年）等多個獎項，2020年享受國務院政府獨特津貼，獲2021年度“何梁何利基金科學與時刻朝上獎”，2023年獲首屆北京市先進科技責任者

參考文件：

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